心血管疾病的基因治疗

来源：中为咨询www.zwzyzx.com 【日期：2016-11-22 10:37:01】【打印】【关闭】

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心血管疾病是世界范围内导致死亡的主要原因，与遗传相关的心血管病包括：家族性高胆固醇血症、早发心肌梗死、扩张型及肥厚型心肌病、长QT综合征（LQTS）和马方氏综合征等。最初作为单基因遗传病治疗策略的基因疗法，逐渐被发现可广泛应用于获得性多基因疾病，包括外周血管疾病、缺血性心脏病、心律失常和心力衰竭（心衰）。作为继肿瘤之后第二大基因治疗临床研究对象，心血管疾病基因疗法已呈现出巨大潜力。

目前GTI、Targeteehlne（TTx）、TKT和iVageen等公司都在研究心血管疾病的基因疗法。他们的做法是将编码低密度脂蛋白（LDL）受体的基因导入患者体内以降低血中胆固醇水平从而降低血管中产生血栓堵塞血管的可能性。动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）：是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因。研究报告脂质代谢障碍为动脉粥样硬化的病变基础，其特点是受累动脉病变从内膜开始，一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，进而纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄。由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。

行业研究治疗动脉粥样硬化的靶点主要是低密度脂蛋白（LDL）和载脂蛋白（apolipoprotein，apo）。LDL-R基因突变的病人，血浆LDL增高。临床试验中，逆转录病毒介导的LDL-R基因治疗的病人，血浆LDL胆固醇降低了近30%。apoB100是极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）的载脂蛋白之一。临床二期试验中，通过反义DNA技术，使得LDL降低了40%。

基因治疗动脉粥样硬化部分临床研究

心力衰竭（heartfailure，HF）：是指由于心脏的收缩功能和（或）舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足，从而引起心脏循环障碍症候群，此种障碍症候群集中表现为肺淤血、腔静脉淤血，已经发展成为发病率和死亡率最高的疾病之一。常用的药物例如β-肾上腺素受体拮抗剂能够增加生存率，但是效果还是不够理想。

基因治疗心力衰竭的部分临床研究

缺血性心脏病（ischemicheartdisease，IHD）的血管新生疗法：缺血性心脏病包括粥样硬化病变引起的冠状动脉梗阻或狭窄。血管内皮生长因子（VEGF）是最有效的促血管生长因子，可以改善缺血心肌的供血供氧，提高心脏功能，达到治疗IHD的目的。除了VEGF以外，成纤维细胞生长因子（FGF）和转录因子E2F也都是促进血管生成的合适靶点。

临床试验证明：针对6名慢性心肌缺血患者，心内膜下注入编码phVEGF-2的裸质粒，使得心绞痛发作减轻，1年后平均缺血面积减少。同样针对60例稳定性心绞痛患者中冠脉内注射Ad-FGF-4，显著提高了患者的运动能力，减少了心绞痛发作。

血管新生治疗缺血性心脏病的部分临床研究

高血压的基因治疗：高血压是当今世界上流行最广泛的疾病，被人们称之为“无声杀手”。据调查，目前全国高血压患者已经超过1亿人，并有继续增长趋势。未经控制的高血压会导致心肌梗死、心力衰竭、脑卒中和外周血管疾病等。现在用于控制高血压的所有药物，由于作用时间短、副作用多和顺应性差等问题，不能很好的控制血压，基因治疗已成为高血压病治疗的新途径，并有较好的前景。

目前，基因治疗高血压的主要方法有：增强舒血管基因，即将正常舒血管基因DNA序列导入细胞，使舒张基因过表达，相关的靶点为AT2R；抑制缩血管基因，即通过反义DNA序列或RNAi技术，抑制血管收缩基因的表达，相关靶点为AGT、ACE、AT1R、β1AR、C-foc。

心律失常：目前心律失常的分子遗传学研究主要集中于单基因遗传性疾病。已知的可以引起心肌细胞离子通道的功能异常而导致心律失常的基因主要有钾通道基因KCNQ1、KCNE1、HEGR、KCNE2和KCNJ2，钠通道基因SCN5A，钙释放通道基因RYR2、锚蛋白B基因（AnkyrinB）和起搏电流通道基因HCN4。

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