美国仿制药监管历程：从“告知式”新药申请到ANDA制度

来源：中为咨询www.zwzyzx.com 【日期：2016-11-17 09:51:58】【打印】【关闭】

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美国现有的《联邦食品、药品和化妆品法案》起源于1906年的《联邦食品和药品法》，最初只是要求产品的标签和宣传要属实，不能掺杂变质物质，但并不要求产品在上市前向政府提交申请。1938年，美国通过了《食品、药品和化妆品法案》，开始要求新药研制者进行药物研究（包括临床试验），以获得药物安全方面的证据，并通过这种“告知式”的新药申请，向FDA提供药品安全的证据。但是，除非FDA在60d内明确告知不许上市，否则新药申请在60d后自动生效。由于此“告知式”的新药申请对药品安全性的要求不够严格，这带来了诸多隐患，在民众的呼吁之下，美国国会于1962年通过了名为《Kefauver-HarrisAmendment》的药品修订案，取消了“告知式”的新药申请，并要求在1962年后上市的新药和仿制药都必须提交新药申请，证明安全性和有效性，并且通过FDA的预先审查批准后才可上市。对于1938年至1962年之间的那些只证明了安全性的已经生效的“告知式”的新药申请，要求上述品种必须补充证明药品的有效性。在相关科研机构的协助下，FDA通过药效研究实施方案程序承担了此项任务。通过上述评估，FDA发现1962年之前生效的许多新药申请药物缺少证据证明有效性，因此取消了这些药品的上市资格，包括其仿制药。

而1962－1984年，仿制药生产商有3条申报途径:①开展全面临床试验提供仿制药的安全性和有效性数据。②原研药申请者授权仿制药申请者引用其提交的数据。③提交“文献新药申请”。

美国仿制药申报流程

为了既鼓励新药研发同时也为了鼓励仿制药上市以节约医保费用，美国经过接近20年的公共政策辩论和立法考量，于1984年通过了《药品价格竞争与专利期补偿法案》，又名《Hatch-Waxman法案》，该法案同样是对《食品、药品和化妆品法案》的修订。此法案既保障了原研药生产企业的合法权益，又确保了仿制药的安全性和有效性，在美国药品监管历史中起了至关重要的作用。根据该法案，原研药生产商若因FDA新药审批所费时间可以得到专利时限的延长，又获得一定的市场专卖权，从而进一步保护原研药。同时，仿制药生产商既获得了对1962年之后原研药的仿制药的ANDA批准途径，又获得了在开发过程中的专利侵权豁免。研究报告根据《药品价格竞争与专利期补偿法案》中要求的仿制药审批程序，仿制药生产企业可以提交ANDA。在提交申请时，仿制药生产企业根据FDA指定的参比品目录，依据美国FDA对参比品生产商提交的数据的审评和批准结论，来证明仿制药的安全性和有效性。调查报告仿制药申请者需向FDA提供以下4项数据:包括与参比品的药学等效性、与参比品的生物等效性、与参比品具有相同标签内容以及化学、生产和控制相关信息，以证明仿制药的化学结构和成分、生产质量控制以及具有商业化生产仿制药的能力。在批准ANDA时，FDA会同时决定该仿制药是否“治疗等效”于参比品。根据《Hatch-Waxman法案》FDA定期将已批准的经安全性和有效性评价通过的药品的名单、专利信息等定期出版，即称之为橙皮书（Orangebook）。

美国和日本橙皮书对比

从日本和美国的仿制药监管历程可以看出，早期两国对药品的安全性和有效性的监管确实存在不足，这也导致政策宽松期内药品大量上市，这也为后续进行仿制药一致性评价埋下了伏笔。随后为了提高药品质量和有效性、提高仿制药的使用并降低医保支出，两国均逐步开始了一致性评价的漫长过程（日本经历22年，美国则为23年，我们推测国内一致性评价的时间节点大概率放宽）。一致性评价对两国仿制药行业乃至整个制药行业均产生了深远影响。从结果上看，评价结束后均淘汰了大量“合格的劣药”，市场和品种的集中度相应提升，并且两国均各自建立了“橙皮书”制度，列举了通过各自批准的经安全性和有效性评价的药品，供生产企业及药品使用者进行参考。我们预计国内一致性评价结束之后不排除CFDA设立类似制度，进而对药品招标等环节产生后续影响。

美日仿制药一致性评价的对比