多肽药物生产——固相合成为主

来源：中为咨询www.zwzyzx.com 【日期：2016-05-16 11:04:00】【打印】【关闭】

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多肽药物的研发在20世纪80年代曾是热门领域，但由于给药途径仅限于注射，市场潜力受到严重限制。直到90年代中期，随着多肽合成技术的日趋成熟，多肽制剂技术进步，人们对注射药物的接受程度不断提高，市场逐渐认识到多肽药物的高活性、高特异性、高安全性、开发成功率高等优势，多肽药物重新成为开发热点。

多肽药物生产方法主要有三种，分别是的化学合成、基因重组发酵和动植物提取。

1.动植物提取多肽

活性多肽物质在动植物体内含量甚微，传统的提取工艺纯度不高，而且潜在的生物安全风险，国外已基本淘汰。

东缩宫素是美国FDA批准的一个经典妇产科药物，医院普及率和医生接受程度都很高，主要用于引产、催产、产后及流产后因宫缩无力或者收缩不良而引起的子宫出血。通过比较缩宫素生产的固相合成工艺和传统的生化提取工艺，我们可以发现动植物提取存在着原料供给不足、有效成分纯度不高和安全性风险等缺陷，所以生化提取方法已逐步被化学合成方法替代。

缩宫素生产工艺比较

2.化学合成多肽

化学合成多肽主要有液相合成和固相合成两种方法。在化学合成多肽的过程中，为减少副产物生产均采用带有保护基保护的氨基酸作为原料，需要使用溶剂和多肽缩合试剂等。反应中生产的缺失肽、消旋体和二硫键错配等副产物需要使用液相色谱进行分离。

液态合成多肽在均相中进行，是以N-保护氨基酸为起始原料，逐步连接氨基酸残基的过程，可以采用分段合成的汇聚式路线。每一步反应都需要将中间体分离纯化后，再进入下一步反应，可以对中间体的结构进行跟踪和检测。但这大大增加了生产难度，生产一个多肽分子往往需要超过百步工艺，耗时耗力。而且分离纯化过程会产生大量的溶剂消耗，增加环境压力。

固态合成多肽是将首个保护氨基酸负载在高分子树脂（或膜材料）上，然后采用依次与后续的氨基酸缩合，无需进行中间体分离，通过过滤的方法即可将负载在树脂上的中间体从溶剂中分离出来，可实现自动化或半自动化生产。同时，分离纯化过程的减少，缩短了生产周期，减少溶剂的消耗。

最后，将产物从树脂上解离下来，再脱去保护基。产物中副产物，需要使用液相色谱进行分离。此外，对于结构复杂的较长多肽链可以使用液态-固态结合的合成方法。先用液态合成法合成较难合成的部分肽段，再利用固态合成的方法合成完整的多肽分子。

大规模液相多肽合成反应器（左）和固态多肽合成反应器（右）

3.基因重组多肽

基因重组多肽工艺是利用重组DNA技术将编码多肽产物的基因片段导入异源宿主（细菌、酵母或动物细胞）体内进行表达，通过宿主的蛋白质合成系统产生目的多肽。这一方法适于生产氨基酸数目较多、具有一定空间构象的复杂多肽。虽然前期的研发投入很高，研发周期较长，但工艺开发成功后，可以进行大规模发酵生产，从而大大降低了生产成本。

由于基因重组多肽的产生依靠生物体（异源宿主）自身的蛋白质合成系统，因此产生的多肽产品中以未修饰的天然氨基酸为主，而向目标多肽产品中引入非天然氨基酸或其他结构修饰基团具有很大的局限性。在生产具有额外修饰结构的多肽产品时，以获得的基因重组多肽为原料进行化学半合成，从而获得最终产品。

化学合成和基因重组方法生产多肽药物工艺比较