CAR-T疗法面临的挑战
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CAR-T疗法在技术层面面临着许多问题,例如:细胞因子风暴、靶向/脱靶毒性、神经毒性以及实体瘤效果较差等。但是我们认为通过不断的技术改进,这些问题最终都可能被克服。例如最初的细胞因子风暴,诺华的CTL019临床上使用IL-6受体拮抗药物tocilizumab即可缓解症状。尽管现在临床试验中细胞因子风暴仍然是较为严重的现象,但是已经基本上得到了控制,不再引起致命危险。
中为认为,目前CAR-T疗法技术上面临的两大主要问题是如何降低复发率和治疗流程标准化。
1、降低复发率
以公布的数据为例。诺华的CTL019临床1期。10例患者经历了病情复发,其中5例是因为CAR-T细胞消失,5例是因为CD19阳性癌细胞消失(5duetolossofCAR-Tcells,5duetolossofCD19-positivetargetcells);最终,其中5例患者死亡。
JUNO的JCAR015临床1期数据。38例可评估患者中,33例取得了完全缓解,完全缓解率高达87%,但是中位生存期(n=38)仅为8.5月。如果假设33例完全缓解的患者仍然存活的话,中位生存期不会8.5月后就能测定。这意味着部分完全缓解的患者出现了病情复发。
12月7日,诺华公布的CTL019针对复发/难治急性淋巴细胞白血病儿童和青少年患者的临床2期数据中。59例患者完全缓解比例为93%(n=55/59),但是一年生存率为79%,这意味着8例完全缓解的患者一年内去世。半年无复发生存率为76%,一年无复发生存率为55%,意味着半年内有13例患者复发,一年内有25例患者复发,仅有18例患者在12个月后持续完全缓解。
当然,基本上所有的CAR-T药物都是针对难治性、复发性或者晚期的患者,复发率较高也并非无法接受。
2、治疗流程的标准化
CAR-T作为一种个性化治疗,需要对每个病人进行特定的治疗,因此也造成治疗价格过高和疗效不确定性。尤其是疗效的不确定性,可能在某些患者身上能够发生奇迹,而在另一些患者身上却毫无反应。
由于来自不同的病人,每批T细胞的质量可能参差不齐,其他科学和生产变量(嵌入外来DNA所用的载体、生长细胞的技术、以及它们如何运输、回输到患者体内的时机、选择的化疗方案等等)均会使结果难以预料。
CarlJune的团队在研发早期就遇到了这样的问题。在治愈了三位患者后,2012年1月,他们使用了一种新载体制备CAR-T治疗另外3位患者,没有缓解。June的团队不知道发生了什么,甚至不知道是否载体材料出了错,或者这样的结果出于该疗法成功率的随机波动。(发表在Science上的文章“TheDizzyingJourneytoaNewCancerArsenal”记录了CarlJune及其团队在CAR-T研发过程中遇到的不可控因素。“Iwasjuststumpedouttothemax,”Junesays.Hehadnoideawhathadhappenedandstillcan’tsaywhethersomethingwentawrywiththevectormaterialorwhethertheoutcomewasduetorandomfluctuationsinthetherapy’ssuccess.“Allweknewwas,itworkedthreetimes,andthenitdidn’tworkthreetimes.”Science.2013.340.1514-1518)因此,如何将CAR-T治疗流程标准化是未来这种疗法是否能够进入临床造福患者的首要任务。
部分免疫细胞治疗上市标的
中为认为,目前CAR-T疗法技术上面临的两大主要问题是如何降低复发率和治疗流程标准化。
1、降低复发率
以公布的数据为例。诺华的CTL019临床1期。10例患者经历了病情复发,其中5例是因为CAR-T细胞消失,5例是因为CD19阳性癌细胞消失(5duetolossofCAR-Tcells,5duetolossofCD19-positivetargetcells);最终,其中5例患者死亡。
JUNO的JCAR015临床1期数据。38例可评估患者中,33例取得了完全缓解,完全缓解率高达87%,但是中位生存期(n=38)仅为8.5月。如果假设33例完全缓解的患者仍然存活的话,中位生存期不会8.5月后就能测定。这意味着部分完全缓解的患者出现了病情复发。
12月7日,诺华公布的CTL019针对复发/难治急性淋巴细胞白血病儿童和青少年患者的临床2期数据中。59例患者完全缓解比例为93%(n=55/59),但是一年生存率为79%,这意味着8例完全缓解的患者一年内去世。半年无复发生存率为76%,一年无复发生存率为55%,意味着半年内有13例患者复发,一年内有25例患者复发,仅有18例患者在12个月后持续完全缓解。
当然,基本上所有的CAR-T药物都是针对难治性、复发性或者晚期的患者,复发率较高也并非无法接受。
2、治疗流程的标准化
CAR-T作为一种个性化治疗,需要对每个病人进行特定的治疗,因此也造成治疗价格过高和疗效不确定性。尤其是疗效的不确定性,可能在某些患者身上能够发生奇迹,而在另一些患者身上却毫无反应。
由于来自不同的病人,每批T细胞的质量可能参差不齐,其他科学和生产变量(嵌入外来DNA所用的载体、生长细胞的技术、以及它们如何运输、回输到患者体内的时机、选择的化疗方案等等)均会使结果难以预料。
CarlJune的团队在研发早期就遇到了这样的问题。在治愈了三位患者后,2012年1月,他们使用了一种新载体制备CAR-T治疗另外3位患者,没有缓解。June的团队不知道发生了什么,甚至不知道是否载体材料出了错,或者这样的结果出于该疗法成功率的随机波动。(发表在Science上的文章“TheDizzyingJourneytoaNewCancerArsenal”记录了CarlJune及其团队在CAR-T研发过程中遇到的不可控因素。“Iwasjuststumpedouttothemax,”Junesays.Hehadnoideawhathadhappenedandstillcan’tsaywhethersomethingwentawrywiththevectormaterialorwhethertheoutcomewasduetorandomfluctuationsinthetherapy’ssuccess.“Allweknewwas,itworkedthreetimes,andthenitdidn’tworkthreetimes.”Science.2013.340.1514-1518)因此,如何将CAR-T治疗流程标准化是未来这种疗法是否能够进入临床造福患者的首要任务。
部分免疫细胞治疗上市标的

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