奥施康定：从第一代缓释到第二代防滥用版本，镇痛领域的重磅药物

来源：中为咨询www.zwzyzx.com 【日期：2016-09-29 14:47:12】【打印】【关闭】

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羟考酮（oxycodone）是从生物碱蒂巴因（thebaine）中提取的半合成阿片类药物，属于强阿片类药物，主要作为中重度疼痛的一线治疗，最早是癌痛治疗，后来拓展到慢性非癌痛的治疗。1917年该药物首次于德国问世，作为强效镇痛药在临床上应用已有80多年的历史，是列入联合国《1961年麻醉品单一公约》管制的品种，中国同样将其划入麻醉药品管制范围。

盐酸羟考酮分子式

奥施康定对各种疼痛的患者有效率情况

癌痛治疗进展——WHO三阶梯镇痛

羟考酮有两个比较大的缺点：1、容易被滥用，羟考酮是一种阿片受体的完全激动剂，具有与吗啡相似的滥用倾向，属于麻醉性镇痛药物。与用于镇痛的吗啡和其它阿片类药物一样，羟考酮存在滥用的可能。2、半衰期在3~4h，因此一天需要服用4~6次左右。

最开始，羟考酮普通剂型长期在市场上销售。1989年盐酸羟考酮制剂问世并首次对患者施用。普通剂型半衰期在3~4h，因此一天需要服用6次左右，或者提高剂量，这对于持续的中、重度疼痛而需要24小时止痛的患者是依从性很低的。

1995年，第一代羟考酮缓释剂型上市，长效制剂大卖，高峰销售额在20亿美金左右。普渡制药，一家美国的专门做精麻药品公司，20世纪80年代末，其主要收入来源美施康定（MScontin，一种癌症患者用吗啡口服药）即将专利过期，公司管理层预计收入将大幅降低，于是转向奥施康定。Purdue公司投入超过4000万美元进行研究，在1995年上市了羟考酮的缓释版本-奥施康定（Oxycondin,简称OC），半衰期在12小时左右，因此每天早晚8点服用，在普渡制药大力推销之下，2003年零售渠道实现销售额18.4亿美金。

采用ACROCONTIN™控释释放技术，双相释放提供快速、持续疗效。双相释放是指：药物活性成分既产生即释效果，又产生缓释效果。利用ACROCONTIN™技术，奥施康定初次给药时，即释部分能够使血药浓度迅速升高、快速见效（1个小时以内），缓释部分能够使血药浓度平稳且持续12个小时以上；多次给药时，即释部分能够使血药浓度平稳且辅助维持12个小时，缓释部分能够辅助维持药效、使药效平稳，避免出现“峰谷”现象。

双相释放技术（ACROCONTIN™技术）

奥施康定的血药浓度特点及优势

多次给药时，奥施康定（ACROCONTIN™技术）的血药浓度特点及优势

第一代羟考酮缓释剂型由于存在易被转化成速效类制剂的缺陷，药品滥用、误用现象严重出现，成瘾与过量用药等现象严重：①加拿大一项研究发现，每32位大剂量服用奥施康定的患者中便有1位患者服药剂量达到致命水平；②2000年，Purdue公司内部研究显示，超过五分之一的奥施康定处方为每8个小时或更频繁方式给药；③2007年，20位受害者向美国法院强烈控诉奥施康定的成瘾性，Purdue公司承认并同意支付6.34亿美元罚款。

为扩大销量，Purdue公司“强制”改变医生意识：据研究，在奥施康定上市前，医生们普遍视镇静剂类止痛药为伴随成瘾危险的药物，并仅对癌症患者和临终病人进行长期施用。为扩大销量，Purdue公司：①扩大销售团队，将奥施康定大量提供给家庭医生和全科医生；②鼓励医生将奥施康定施用于普通疼痛治疗；③坚持宣称奥施康定具备12小时镇痛效果；医生们发现奥施康定并不完全具备12小时镇痛效果时开始按更高频率给药，销售代表“诱使”医生按照12个小时频率开药；患者抱怨未获得12小时疗效时，销售代表诱使”医生加大剂量。

2004年随着Teva，Endo和Impax的首仿药上市，加之滥用现象和违规营销遭媒体曝光、FDA加黑框警告，OC销售额开始回落，在2006销售额不到10亿美金。

2006-2007年，随着普渡制药在第二阶段诉讼中中成功，2008年1月所有仿制药被迫在授权仿制期到来前撤回，OC的销售额又大幅上升，2008年销售额又超过20亿美金。

2010年，第二代羟考酮缓释片OP，即防滥用版本在美国上市，销售额一直维持在25亿美金左右。由于FDA大力提倡防止该类药物滥用，普渡制药在2010年上市了仿制滥用版本，并且含有低含量有毒杂质14-羟可待因酮，奥施康定（OxycondinReformulation,简称OCR，或者OP）。

2011年，更多患者使用防滥用型奥施康定后，选择服用即释类或非防滥用型（如OpanaER）阿片类药物，奥施康定销售额略有下降，但依然是高端消费者的止痛选择。

2013年8月31日，第一代羟考酮专利过期，普渡制药做了150个儿童的临床试验，申请了NPP（儿童适应症），通过儿科实验获得独家经营权，延长了180天的专利保护期，阻止了Watson公司（现在的Actavis）仿制药进入，同时普渡制药宣布第一代奥施康定存在公共安全问题，撤回第一代产品，只保留第二代产品，FDA表示同意，这也意味着等候仿制第一代产品的公司们扑了空。

同时普渡制药与Actavis签署授权仿制药协议：阿特维斯公司将被授权自2014年1月1日开始，投放指定数量的奥施康定仿制药在市场上。该公司预计该协议意味着在2014和2015年，有超过1亿美元的毛利，但是其他协议的内容不得而知。

如果阿特维斯公司在2014年9月1日之前，无法获得美国监管部门批准其仿制药奥施康定上市,它将允许在2014年10月后开始投放指定数量的，经普渡制药授权仿制的，制止滥用的产品奥施康定上市。

羟考酮版本的不断升级