遗传病的基因治疗

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遗传病包括单基因遗传病和多基因遗传病两类。单基因遗传病是遗传病中的主要类型，是指一对等位基因或一对同源染色体上单个基因发生变异产生的遗传病，主要分为常染色体显性遗传病、常染色体隐性遗传病、X连锁显性遗传病、X连锁隐性遗传病和Y连锁遗传病。

研究报告全世界已知的单基因遗传病有6600多种，如多囊肾、白化病、色盲、多指、并指、珠蛋白生成障碍性贫血、苯丙酮尿症、先天性软骨发育不全、多发性家族性结肠息肉、假性肥大型肌营养不良、地中海贫血、血友病Ａ、脊髓小脑共济失调、假性肥大型肌营养不良等，而且近年来受生态环境恶化等因素的影响，单基因遗传病的种类逐年增多。行业研究由于遗传病不仅严重影响患者的身心健康，给社会和家庭带来很大负担，而且治疗十分困难。基因治疗是目前研究单基因病的治疗的一个重要方向。

β型地中海贫血症（Beta-Thalassemia）：是指β链的合成受部分或完全抑制的一组血红蛋白病。患儿出生时无症状，多于婴儿期发病，出生后3～6个月内发病者占50%，偶有新生儿期发病者。发病年龄愈早，病情愈重。严重的慢性进行性贫血，需依靠输血维持生命，3～4周输血1次，随年龄增长日益明显。

2007年，18岁的男性β型地中海贫血症患者开始接受基因疗法，这名患者从3岁开始输血，严重时每个月都要输血。基因疗法试验中，先利用患者自身的骨髓造血干细胞培养出包括红细胞在内的血液细胞，然后使用病毒作载体，将无缺陷的基因引入这些细胞中，再用化学手段去除多余细胞，只留下基因缺陷得到修正的红细胞，最后将这些红细胞移植回患者体内。结果显示：患者自身生成正常红细胞的能力逐渐上升，在接受治疗一年后就不再需要输血了。现在该患者虽然仍有轻微贫血症状，但迄今一直不需要输血，这说明基因疗法取得了初步成功。

2014年，两名地中海贫血症患者参加了蓝鸟生物公司（BluebirdBio）针对该罕见血液病的基因治疗试验，在接受治疗的12天之后，能够停止输血治疗。

基因治疗β型地中海贫血症的部分临床研究

血友病：血友病依其缺乏凝血因子种类之不同，可分为甲型血友病、乙型血友病和丙型血友病。甲型血友病和乙型血友病均属于性连锁隐性遗传性疾病，而丙型血友病（遗传性Ⅺ缺乏症）则为常染色体隐性遗传性疾病。在我国多数为甲型血友病为主。

血友病A：是由于凝血因子八（即Ⅷ）缺乏引起，是临床上最常见的血友病，约占血友病人数的80%-85%。部分重症患者是由于明确的“第1-22号外显子的染色体倒位”所引起，患者缺失凝血因子VIII。乙型血友病：是由于患者基因缺陷，不能合成第九凝血因子引起，造成患者不具备正常的凝血功能。目前对这种疾病的治疗方法是定期注射第九凝血因子。通过使用8型腺相关病毒作为载体，可以将正确的相关基因运载进入人体细胞内，细胞在获得正确的基因后就可以合成第九凝血因子。

基因治疗血友病的部分临床研究

患病人群分析：按照血友病的发病率为5～10/10万估算，预计目前我国的血友病患者人数达10万左右，全球大约100万人。全世界每十万人中有一人受到β-地中海贫血症的影响，大约7万人。全世界有数以百万计的人遭受镰刀型贫血的困扰。

市场分析：如果按照200万患者，治疗比例1%，治疗费用20万美元计算，每年销售额为40亿美元。

杜氏肌营养不良（DMD）：属于X染色体连锁隐性遗传病，是男性常见的遗传性疾病。DMD发病年龄偏小，在男患者中症状重、病死率高，患者常常以肌肉的进行性萎缩无力并伴有腓肠肌假性肥大为特征，多在3-5岁发病，病程进展快，大多在20岁左右死于心、肺衰竭。临床上唯一有效的治疗手段是糖皮质激素类固醇药物，类固醇有严重的副作用，不能长期服用。根据一项最新的报告，几乎42%或以上的超过10岁的DMD患者，都未接受过皮质类固醇治疗，或因类固醇的严重副作用而停止治疗。

主要的基因治疗方向有四种：

1、病毒导入剪裁后的Dystrophin基因：I期临床试验中，对6名DMD患儿行一侧肢体超声引导下肌内注射，观察24个月，主要验证安全性，结果未发现严重不良反应；

2、外显子跳跃（ExonSkipping），针对外显子51跳跃已有两种生物制剂PRO051和AVI-4658进入临床试验阶段。PRO051临床试验对4名DMD患者进行胫前肌局部注射PRO051治疗，28天后肌肉活检发现跳过外显子51的部分Dystrophin在所有病人均有表达，所治疗肌肉的dystrophin含量约占正常肌肉的17%-35%，整个治疗过程中无明显不良反应。AVI-4658临床试验中，7名适合外显子51跳跃治疗的患者进行了一侧趾短伸肌（ExtensorDigitorumBrevis）局部注射治疗，对侧趾短伸肌注射生理盐水对照，3-4周后行肌活检，治疗侧肌肉dystrophin蛋白含量约占正常人的26.4%，对照侧则为17%，结果具有统计学意义（p=0.002），治疗过程中安全性良好；

3、克服无义突变，跳过异常中止子，在DMD患者中进行的IIa期临床试验已经完成，共对38名5-17岁患儿分为高、中、低三个剂量组，给予28天口服PTC124治疗，无明显不良反应，部分病人在复查的肌肉活检标本中见到Dystrophin表达增多，肌酶明显下降，但未观察到肌肉力量变化；

4、上调代偿蛋白。Utrophin可代偿Dystrohpin的功能，明显延缓肌营养不良病程的进展。上调的具体手段多种多样：直接导入完整或经剪裁的Utrophin；病毒载体导入经剪裁的Utrophin；激活Utrophin的转录；在转录后稳定其mRNA，增加蛋白翻译等。

基因治疗杜氏肌营养不良的部分临床研究