血液制品行业技术水平及技术特点

来源：中为咨询www.zwzyzx.com 【日期：2016-01-14 13:39:55】【打印】【关闭】

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1、低温乙醇分离技术

低温乙醇法是在上世纪40年代由美国哈佛大学的E.J.Cohn教授发明，又称Cohn法或孔氏法。孔氏法最初用来分离牛血清蛋白，随后应用于人血浆分离。

Cohn法有其重要的历史地位，然而该法存在硬件投入大、分离步骤多、工艺参数复杂、操作体积大、分离周期长、蛋白收率低等问题，虽有Kistler和Nitschmann改良的N-K法和压滤技术的应用，在减少分离步骤和降低能耗的同时，蛋白收率有一定程度的提高，但生产过程中，仍有产品外观颜色、纯度、分子量分布、多聚体产生等问题，产品的收率和质量有待进一步提高。再者，Cohn法的具有系统性和复杂性，由于各个血液制品厂家在制冷方式、滴加、搅拌系统、辅料使用等方面存在系统性差异，故各个厂家之间在整个分离过程中的参数、步骤、操作细节等方面不尽相同，致使最终产品也存在一定的差异。

近年来，随着科学不断进步，大量新的分离技术和方法出现，给已有70年历史的低温乙醇工艺带来巨大的冲击，但是也带来继续发展的机遇。

2、柱层析工艺技术

目前，国内企业大多应用低温乙醇工艺进行血液制品生产，只在静注免疫球蛋白的最后阶段和个别凝血因子的生产中采用柱层析工艺，而国外企业柱层析工艺的应用更为广泛。

柱层析技术的优势在于能得到更安全、纯度更高且杂质蛋白含量更少的产品，还能去除更多的内毒素及化学灭活试剂残留等，减少多聚体的生成，同时，也便于自动化生产和在室温进行操作，其生产批量也比较容易放大或缩小。另外还可节省能源成本，提高产品的收率。如CSL公司就是采用低温乙醇工艺结合层析工艺进行产业化生产，成为世界最大的层析法生产白蛋白的基地，其产品纯度可达99.5%。

国外企业静注人免疫球蛋白的主流生产工艺为全层析，其产品质量水平有较大的提高，在产品的有效性和临床安全性方面有了更大的保障。凝血因子Ⅷ、Ⅸ等产品的生产基本上均采用柱层析工艺。

3、基因工程技术

上世纪80年代开始，基因工程技术取得了突飞猛进的发展。而在血液制品方面，基因工程技术主要应用于生产血浆中含量比较少、临床上比较重要的凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ等，其重组产品的产量已经超过了血浆来源的产品。

至于重组白蛋白的生产方面，虽然有报道许多公司已经取得重大进展，但是由于静脉输注的白蛋白用量大，风险很高，故将重组白蛋白用于临床很难获得药品监管部门的批准。到目前为止，仍然没有公司取得注册批文。

基因工程技术已经大量用于生产针对单一抗原的单克隆抗体，血浆来源的免疫球蛋白由于含有针对各种抗原的抗体，要想用基因重组产品来完全代替它，难度还很大。

因此，鉴于重组技术及其产品的局限性和血源性制品的特殊性，在可以预见的将来，重组产品完全取代血源性制品难度还很大。但是利用基因重组技术生产具有较高临床价值的血浆微量蛋白目前还是一个热点。

4、病毒灭活工艺

近年来，国际上血液制品公司在遵循传统加热灭活病毒工艺的同时，也研究出许多经改良的加热病毒灭活方法，在最大程度维持凝血因子蛋白生物活性的同时也最高效地达到病毒灭活的效果。这些方法应用以来，一直保持较佳的产品临床安全应用记录,也获得了美国FDA、欧洲药典EU、世界血浆蛋白治疗协会PPTA、国际血友病联盟WFH等的认可。

此外，其它病毒灭活工艺如有机溶剂/去垢剂处理法（简称S/D法）、低pH孵放法等也得到了广泛的应用，大大提高了产品安全性。

在病毒灭活/去除工艺方面，近年研究最多的是纳米膜过滤技术，其原理是用纳米级孔径的滤膜截留制品中可能残留的病毒。滤膜常见的孔径有50、35、20、15nm等规格，理论上可以滤除直径大于其孔径的所有病毒。但是其应用也有一定的局限性，一个是过滤速度的制约，孔径越小，过滤速度也越慢，影响其用于规模化生产；另一个是纳米膜滤芯的成本较高，会大大提高生产成本。

国内常用的纳米膜滤芯的孔径为50和20nm，而且主要应用于静注人免疫球蛋白的生产。而国外使用的孔径还有35和15nm的，而且大量地应用于除白蛋白外其他产品的生产，有的公司采用孔径为15nm的纳米膜生产PCC，这种纳米膜可以滤除已知的所有血源传播性病毒颗粒，从而保障产品的安全性。

国外药典和法规要求任何血液制品均需通过两步病毒灭活处理，不允许单独用某一种方法来进行病毒灭活。

5、国内外生产工艺的比较

目前，国内企业生产人血白蛋白和人免疫球蛋白，主要还是应用低温乙醇工艺，只有少数企业在人免疫球蛋白的最后工序加入层析法。

而国外目前主流的人免疫球蛋白工艺已经采用全层析法，而且其产品质量也比国内企业有较大程度的提高。国内的静注人免疫球蛋白制品浓度只有5%一种，加入的辅料都是麦芽糖，而国外的产品浓度以10%为主，辅料也改为氨基酸如甘氨酸等。

在凝血因子产品质量方面，国内外也有较大的差距，如凝血因子Ⅷ，国外基本上都是高纯和超高纯的产品（比活性分别为50~100IU/mg蛋白和>100IU/mg蛋白），而国内厂家的产品基本上是中纯的产品（比活性为10~50IU/mg蛋白）。

在病毒灭活工艺方面，在凝血因子生产中，国内普遍采用S/D法和干热法，而国外大多采用S/D法和纳米膜过滤法。国外有文献报导，在静注人免疫球蛋白的生产中采用S/D法、低pH孵放法和纳米膜过滤等三种病毒灭活/去除工艺，可大大提高产品的安全性。

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