单克隆抗体及单抗药物发展的历史

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1960年诺贝尔奖得主麦克法兰•博奈特（FMBurnet）提出的克隆选择学说指出，每个B淋巴细胞表面的抗原受体只识别一种抗原表位，并产生针对该抗原决定簇的抗体。克隆选择学说预示着单克隆抗体的诞生。1972年诺贝尔奖得主美国科学家埃德尔曼(GeraldM.Edelman)、英国科学家波特(RodneyR.Porter)研究发现，抗体是由四肽组成的免疫球蛋白。1975年诺贝尔奖得主米尔斯坦

/C.Milstein和柯勒/G.Kohler发明了杂交瘤细胞技术通过特定抗原筛选出表达特定抗体的B淋巴细胞系，使得该细胞与骨髓瘤细胞杂交，实现体外存活，并筛选和培养阳性克隆细胞。杂交瘤技术的成熟为单克隆抗体体外短时间大规模培养提供了可能。

单克隆抗体发展里程碑

1986年全球第第一个单抗治疗肾移植排斥反应的鼠源化抗体OrtholoneOTK3宣告上市，但治疗效果并不乐观，且容易触发人抗鼠免疫反应，抗体治疗一度陷入低潮。该药的获批，标志着单抗药时代的开始。鼠源单抗鼠源细胞瘤杂交技术，引发人抗鼠（HAMA）反应，对鼠源单抗分子产生严重破坏作用，使得其在人体中代谢过快，不仅会中和鼠源单抗，缩短药物半衰期，影响药效，更会引发免疫反应。1993年某内毒性单抗试用于败血症性休克治疗失败，行业情绪达到最低点。1994年ReoPro和Edrecolomab的上市冲淡了悲观的行业情绪。

1997年FDA批准Genentech的作为第一个治疗肿瘤的嵌合抗体Rituxan（利妥昔单抗，美罗华），用于非霍奇金氏淋巴瘤成为首个明星单抗。人-鼠嵌合抗体在基因水平上将鼠源单抗的可变区和人抗体恒定区重构并在合适的宿主细胞中表达，其人源化低于80%，这样抗体既具有识别抗原的特异性，又减少了抗体的人抗鼠反应。1998年全球第一个人源化单克隆抗体帕利珠单抗(Palivizumab,商品名：Synagis）,被美国FDA批准上市。该药用于防止呼吸道合胞病毒（RSV）感染高危婴幼儿因RSV而引起的严重下呼吸道疾病。同时FDA批准了多个单抗品种，人源单抗Herceptin上市（曲妥珠单抗，赫赛汀），用于Her2阳性的乳腺癌治疗；抗癌症与免疫缺陷性疾病治疗的巨大市场空间促成了单克隆抗体研发的热潮。自此单抗产业进入高速发展期。人源化抗体将鼠抗的CDR移植到人抗体的骨架区，保持了鼠单抗的抗原特异性，并最大限度地降低其异源性，形成改型抗体，HAMA反应更低。

2002年全球第一个全人源单克隆抗体被美国FDA批准上市，它就是现在大名鼎鼎的阿达木单抗（Adalimumab，商品名：Humira／休美乐，治疗类风湿性关节炎），它是真正的超级明星药物，是目前全球所有药物中最畅销的，2012年的销售额为92.6亿美元，今年突破百亿美元大关几成定局。全人源化抗体依靠转基因小鼠和噬菌体展示文库制备的抗体，其重链轻链都来自于人，不会引发人抗鼠反应；全人源化的同时保持特异性和亲和力是核心技术壁垒，需进行大量的电脑模拟与试验摸索工作。2004年重磅炸弹，Avastin（贝伐单抗）上市，以VEGF为靶点治疗结肠癌，08年销量达29亿美元。

2013年罗氏制药的TDM1(trastuzumabemtansine)，赫赛汀（Herceptin）与一种化疗药物emtansine偶联在一起首个ADC单抗治疗乳腺癌获批上市。单抗与小分子细胞毒性药物相偶联的靶向药物（ADC），是单克隆抗体发展的一个重要方向。细胞毒性药物以共价键和抗体偶联，进入肿瘤细胞后药物释放，达到靶向杀死肿瘤细胞的目的，大大提高了抗体对肿瘤的杀伤作用。

进入21世纪以来，除了超级偶联单抗的上市开创了抗体与小分子药物偶联成为抗癌治疗的新选择，还有双功能抗体(bi-specific-antibody)药物开创抗体药物的新篇章。

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