ctDNA发展历程

1948年，发现ctDNA。Mandel和Metais发现血浆中存在游离的核酸分子（CRAcad.Sci.Paris142,241–243,1948），不幸的的是由于当时对血液中循环DNA分子缺乏理解，这项研究并未引起重视。在此之后的30年中，仅有两篇关于自身免疫病的文章报道了ctDNA（J.Clin.Invest.45,1732–1740,1966;J.Clin.Invest.30,1732–1740,1951）。

1977年，发现ctDNA与肿瘤存在相关性。肿瘤患者的血浆游离DNA水平要明显高于健康人群,在化疗之后ctDNA的水平会降低（CancerRes.37,646–650,1997）；

1994年，肿瘤中的标志性基因突变在ctDNA中也存在。胰腺癌患者的ctDNA含有胰腺癌的标志性基因K-Ras的突变（CancerEpidemiol.Biomar.Prev.3,67–71,1994）；同年，骨髓增生异常综合征的标志性突变N-ras也在ctDNA中被报道(Br.J.Haematol.86,774–779,1994)。

1996年，ctDNA的的微卫星序列在肿瘤病人血液中被发现。在此之后的几年里很多cfNA（cellfreenuclearacid,包括DNA,mRNA和micro-RNAs）纷纷被报道（NatMed,2:1035–1037.1996）。

1997-1999年，cfDNA中的突变与多种肿瘤的相关性相继被报道。(Gastroenterology,112:1114–1120,1997.；BrJCancer,80:1262–1264.1999)

2008年，ctDNA与疾病监测。结肠癌中APC的突变的动态变化被用来检测肿瘤病人的疾病发展状态。(NatMed,14:985–990,2008)

2009年，EGFRT790M的突变在肺癌病人中被发现，并用于指导用药。(ClinCancerRes,15:2630–2636,2009)

2012年，ctDNA与耐药性研究。第一例获得性耐药的机制在结直肠癌病人中被发现。2013年，ctDNA全外显子测序被用于病人的耐药性研究中。(Nature,497:108–112,2013)

2016年，FDA批准Epigenomics公司以血液为基础筛查大肠癌的EpiproColon技术，这是目前第一个被FDA批准的ctDNA检测产品。代表着政策开始向ctDNA检测开放